L'hypophosphatasie (HPP) est un trouble génétique rare caractérisé par une minéralisation altérée (« calcification ») des os et des dents. Les problèmes surviennent parce que la minéralisation est le processus par lequel les os et les dents absorbent le calcium et le phosphore nécessaires à la dureté et à la solidité appropriées.
La minéralisation défectueuse entraîne des os mous et sujets aux fractures et aux déformations. La minéralisation défectueuse des dents peut entraîner une perte de dents. Les symptômes spécifiques de l'HPP varient considérablement en gravité et peuvent différer grandement d'une personne à l'autre, parfois même parmi les membres d'une même famille touchés. Il existe six principales formes cliniques de HPP qui vont d'une forme « périnatale » (à la naissance) extrêmement sévère pouvant causer la mortinaissance à une forme plus courante (« odonto ») associée uniquement à une perte précoce des dents de lait, mais sans anomalies osseuses. L'HPP est causée par des changements (mutations) dans le gène ALPL qui produit une enzyme appelée phosphatase alcaline tissulaire non spécifique (TNSALP). De telles mutations entraînent une faible activité de cette enzyme qui devrait décomposer un produit chimique appelé pyrophosphate inorganique qui bloque la minéralisation. Selon la forme spécifique, l'HPP peut être hérité de manière autosomique récessive (entre frères et sœurs) ou autosomique dominante (sur plusieurs générations).

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Signes et symptômesL'HPP présente une gravité remarquablement variée. Les six principales formes cliniques sont séparées principalement en fonction de l'âge auquel les symptômes apparaissent et du moment où le diagnostic est posé. Par ordre décroissant de gravité, ces formes sont appelées périnatale, infantile, enfance (sévère ou légère), adulte, et odontohypophosphatasie.
En général, la gravité de l'HPP est corrélée à la quantité d'activité de la phosphatase alcaline restant dans le corps, une activité enzymatique moindre entraînant une maladie plus grave. Parce que la gravité de l'HPP varie considérablement, il est important de noter que les individus affectés n'ont rarement tous les symptômes discutés ci-dessous, et que chaque individu affecté est essentiellement unique. Certains enfants ont des complications graves dès leur jeune âge ; d'autres ont une maladie bénigne qui peut s'améliorer au cours de leur vie d'adulte jeune. Les parents devraient parler au médecin et à l'équipe médicale de leur enfant des symptômes spécifiques et de ce que l'avenir pourrait leur réserver.

L'HPP périnatale présente une très faible phosphatase alcaline bloquant nettement la minéralisation osseuse, y compris dans l'utérus. Des bras et des jambes courts et courbés, des côtes sous-développées et une déformation de la poitrine sont typiques. Certaines grossesses se terminent par une mortinaissance. Certains nouveau-nés affectés survivent pendant plusieurs jours, mais s'ils ne sont pas traités, ils meurent d'insuffisance respiratoire due à des déformations et à une faiblesse de la poitrine.

L'HPP bénigne prénatale à la naissance est beaucoup moins sévère que l'HPP périnatale et présente des membres courbés. La déformation squelettique peut être identifiée par des études échographiques pendant la grossesse. Dans cette forme, les malformations squelettiques s'améliorent progressivement après la naissance, les signes et symptômes allant finalement de l'HPP infantile à l'odontohypophosphatasie.
L'HPP infantile peut ne présenter aucune anomalie visible à la naissance, mais les complications deviennent apparentes au cours des six premiers mois de la vie. Le problème initial peut être l'incapacité du bébé à prendre du poids et à grandir comme prévu, ce qu'on appelle "l'échec de la croissance". Parfois, les os du crâne fusionnent, ce qui s'appelle la craniosynostose, ce qui peut entraîner une déformation de la tête (brachycéphalie). La craniosynostose peut également augmenter la pression du liquide (liquide céphalorachidien) qui entoure le cerveau, une condition connue sous le nom d'« hypertension intracrânienne ». Cela peut provoquer des maux de tête et un gonflement des yeux (proptose), et être détecté à l'arrière de l'œil par un gonflement du disque optique (œdème papillaire). Les nourrissons affectés ont des os ramollis, affaiblis et déformés, compatibles avec le rachitisme. Le rachitisme est un terme général pour les complications dues à une minéralisation défectueuse du squelette pendant la croissance, avec ramollissement des os et déformations en bowing caractéristiques. Des os élargis au niveau des poignets et des chevilles peuvent survenir. Les nourrissons affectés présentent souvent des déformations et des fractures de la poitrine et des côtes, les prédisposant à la pneumonie. Des degrés variables d'insuffisance pulmonaire et de difficultés respiratoires peuvent se développer, progressant parfois vers une insuffisance respiratoire mettant la vie en danger. Des épisodes de fièvre et des douleurs osseuses peuvent survenir. Un tonus musculaire diminué (hypotonie) est caractéristique, de sorte que le bébé apparaît « flasque », parfois causé par des niveaux élevés de calcium dans le sang (hypercalcémie) qui peuvent également provoquer des vomissements, de la constipation, de la faiblesse, une mauvaise alimentation et des lésions rénales. Des convulsions dépendantes de la vitamine B6 peuvent survenir. Parfois, la minéralisation squelettique s'améliore spontanément pendant la petite enfance, mais si elle n'est pas traitée, la petite taille et les déformations squelettiques peuvent persister toute la vie.

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L'HPP infantile est très variable, et des formes sévères et légères doivent être prises en compte. Les enfants affectés développent parfois une craniosténose avec hypertension intracrânienne. Les malformations squelettiques peuvent devenir apparentes entre 2 et 3 ans. Des douleurs osseuses et articulaires peuvent survenir. Typiquement, une ou plusieurs dents de lait tombent avant le cinquième anniversaire. Certains patients sont faibles avec une marche retardée, puis avec une démarche distincte et en canard. Parfois, des améliorations spontanées se produisent à l'âge adulte jeune, mais des complications peuvent réapparaître à l'âge moyen ou tardif.

L'HPP adulte présente également une large gamme de signes et de symptômes. Les hommes et les femmes touchés souffrent de « rachitisme adulte » appelé « ostéomalacie », un ramollissement des os chez les adultes. La douleur osseuse est courante. Les adultes touchés peuvent éprouver une perte de dents. Certains ont des antécédents de rachitisme pendant l'enfance, ou ont perdu leurs dents de lait tôt.

Des fractures peuvent survenir, en particulier des « fractures de stress » dans les pieds au début, ou par la suite des « pseudofractures » dans la cuisse. Les fractures répétées peuvent provoquer des douleurs chroniques et une faiblesse. Les fractures de la colonne vertébrale sont moins courantes. L'inflammation des articulations et la douleur près ou autour de certaines articulations dues à l'accumulation de cristaux de phosphate de calcium (périarthrite calcifiante), ou une condition appelée chondrocalcinose au sein du cartilage endommagent parfois les articulations. Certaines personnes touchées souffrent d'une arthrite soudaine et sévère appelée pseudogoutte.

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L'odontohypophosphatasie se caractérise par une perte précoce des dents de "lait" pendant la petite enfance ou la perte inattendue de dents à un moment quelconque de l'âge adulte. Ici, les problèmes dentaires sont une constatation isolée sans les problèmes osseux caractéristiques des autres formes de HPP.

Les personnes atteintes d'une forme extrêmement rare de HPP appelée pseudohypophosphatasie ont des niveaux normaux plutôt que bas de phosphatase alcaline dans le sang selon les analyses de laboratoire cliniques de routine.

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CausesL'HPP est causée par des mutations dans le gène ALPL. C'est le seul gène qui cause l'HPP. Les gènes fournissent des instructions pour fabriquer des protéines qui ont une fonction importante dans le corps. Lorsqu'une mutation se produit, la protéine peut être défectueuse, inefficace ou absente, comme dans le cas de l'HPP. Selon la fonction de la protéine, un ou plusieurs systèmes organiques du corps peuvent être compromis.
Le gène ALPL crée (code) un type de protéine appelé enzyme nommé TNSALP. Les enzymes sont des protéines spécialisées qui décomposent des substances chimiques spécifiques dans le corps. TNSALP est essentiel pour le développement et la santé appropriés des os et des dents, et est abondant dans le squelette, le foie et les reins. Les mutations du gène ALPL réduisent l'activité de TNSALP, ce qui entraîne à son tour une accumulation de phosphoéthanolamine (PEA), de pyridoxal 5’-phosphate (PLP) et de pyrophosphate inorganique (PPi). Le pyrophosphate inorganique est un inhibiteur de la minéralisation qui contrôle l'entrée des minéraux dans le squelette. Des niveaux élevés de PPi peuvent bloquer l'entrée du calcium et du phosphore dans les os, et ainsi provoquer des niveaux élevés de calcium dans le sang et les urines. En général, la réduction de l'activité de l'enzyme TNSALP est corrélée à la gravité de l'HPP (une activité enzymatique moindre provoque une maladie plus grave).

L'HPP peut être héritée de manière autosomique récessive (affectant les frères et sœurs) ou autosomique dominante (affectant plusieurs générations). Les formes périnatale et infantile de l'HP sont autosomiques récessives. La forme infantile peut être soit autosomique récessive, soit autosomique dominante. La forme adulte et l'odontohypophosphatasie sont généralement des troubles autosomiques dominants, mais rarement autosomiques récessifs.

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Les troubles génétiques dominants surviennent lorsqu'une seule copie d'un gène non fonctionnel est nécessaire pour provoquer une maladie particulière. Le gène non fonctionnel peut être hérité de l'un ou l'autre parent ou peut être le résultat d'un gène modifié (muté) chez l'individu affecté. Le risque de transmettre le gène non fonctionnel d'un parent affecté à un enfant est de 50 % pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite d'un gène non fonctionnel de chaque parent. Si un individu reçoit un gène fonctionnel et un gène non fonctionnel pour la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais ne montrera généralement pas de symptômes. Le risque pour deux parents porteurs de transmettre tous les deux le gène non fonctionnel et, par conséquent, d'avoir un enfant atteint est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur, comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance qu'un enfant reçoive des gènes fonctionnels de ses deux parents est de 25 %. Le risque est le même pour les garçons et les filles.