Deficiência de hormônio de crescimento a

Deficiência de hormônio de crescimento adulto

Diagnóstico de deficiência de hormônio de crescimento em adultos

Até vários anos atrás, o teste de estimulação do hormônio do crescimento (GHST), que mede a capacidade da hipófise de produzir crescimento, era considerado o principal teste bioquímico para o diagnóstico de AGHD. Durante os últimos anos, a precisão do GHST para determinar se uma pessoa tem AGHD tem sido cada vez mais questionada devido à variabilidade do teste e à crescente aceitação do IGF-I sendo de valor diagnóstico significativo em combinação com o GHST, o fenótipo (características físicas e mentais, o histórico médico, conforme descrito acima; e, maior compreensão de que, na ausência de uma causa orgânica claramente definida para AGHD, a fisiologia única de cada pessoa sendo avaliada, torna o diagnóstico de AGHD complexo e variado.

A deficiência de hormônio do crescimento em adultos (GHD) é um distúrbio multifatorial no qual a disfunção hipofisária associada a adenomas hipofisários ou seu tratamento desempenha um papel importante. O conceito de GHD parcial, reconhecido por endocrinologistas pediátricos há muitos anos, está sendo agora examinado em adultos para uma associação entre doença hipotálamo-hipófise e anomalias metabólicas e antropométricas em pessoas cujo GH varia de níveis graves de GHD a níveis não-GHD. A DGH parcial, no entanto, torna-se mais difícil de diagnosticar na presença de obesidade, aumento da idade e ausência de déficits hormonais hipofisários adicionais.

Adultos com DGH podem apresentar uma variedade de sinais e sintomas, que incluem composição corporal anormal com aumento da massa gorda (especialmente adiposidade central), diminuição da massa muscular magra, volume de líquido extracelular, diminuição da força muscular, energia física e resistência, falta de motivação, letargia, labilidade (mudanças de humor), depressão e comprometimento das funções cognitivas....

Testes bioquímicos abrangentes podem revelar as seguintes condições que também são marcadores de AGHD: desequilíbrio lipídico, aterosclerose, obesidade, aumento do colesterol LDL e redução da sensibilidade à insulina e síndrome metabólica. Uma ressonância magnética pode revelar uma anormalidade estrutural ou tumor no cérebro. Um teste de função pulmonar pode revelar diminuição da capacidade muscular respiratória pulmonar. Uma varredura DEXA (absorciometria de raios X de dupla energia) pode revelar osteoporose e aumento do risco de fratura. Todas essas condições são consistentes com AGHD. Hipopituitarismo e GHD estão associados ao aumento da mortalidade....

Testes bioquímicos abrangentes inicialmente incluem, mas não estão limitados a: hemograma completo (CBC) com plaquetas diferenciais, painel metabólico abrangente, painel de tireoide, IGF-I, HbA1c, hormônio luteinizante, hormônio folículo estimulante, testosterona, estrogênio (somente para mulheres), DHEAS, androstenediona. Os testes bioquímicos também podem revelar deficiências de tiroxina, testosterona e esteróides androgênicos (DHEAS e androstenediona), doenças e distúrbios do metabolismo e defeitos genéticos que podem interferir na secreção, captação e utilização de GH e IGF-I....

Quando o IGF-I está baixo, são necessárias investigações adicionais para determinar a causa do IGF-I baixo, que pode incluir (1) o teste do IGF-II e das proteínas de ligação ao IGF; (2) testes de estimulação do hormônio do crescimento para determinar se a hipófise tem capacidade de produzir hormônio do crescimento; (3) os níveis de zinco, magnésio e selênio, minerais necessários para o bom funcionamento de certas enzimas essenciais para os processos metabólicos envolvidos no IGF-I e suas diversas proteínas de ligação; e, possivelmente, testes para doenças e distúrbios metabólicos.

O diagnóstico de AGHD é muitas vezes desafiador devido à ausência de parâmetros de crescimento como fatores de diagnóstico adicionais e aos efeitos de outros distúrbios que os adultos adquirem ao longo do tempo. Outros marcadores são, portanto, necessários para identificar adultos que têm GHD e que poderiam potencialmente beneficiar-se da terapia de reposição de GH. As diretrizes de consenso para o diagnóstico e tratamento da DGH em adultos incluem pacientes que apresentam evidências de doença ou distúrbio hipotálamo-hipofisário, pacientes com DGH de início na infância e pacientes submetidos a ablação craniana ou com histórico de traumatismo cranioencefálico. A suspeita de GHD também aumenta na presença de outros déficits hormonais hipofisários. Os testes para GHD incluem a medição de GH mediante a realização de testes de estimulação do hormônio do crescimento (GHSTs) com agentes provocadores que possuem alta sensibilidade e sensibilidade, incluindo, mas não se limitando a, o teste de tolerância à insulina (ITT). GHRH mais arginina ou GHRH e GHRP-6. Os resultados de vários estudos descobriram que medições não estimuladas dos níveis de GH no soro ou na urina não predizem com segurança a deficiência em adultos. Além disso, o ITT apresenta alguns riscos potenciais envolvidos na sua administração e é de reprodutibilidade questionável, o que motivou o desenvolvimento dos testes mencionados anteriormente. Assim, nos casos em que o ITT é contraindicado ou inconclusivo, a combinação de arginina e GHRH é uma alternativa eficaz....

Os sinais e sintomas de deficiência de hormônio do crescimento podem ser mascarados pela testosterona ou tiroxina, ou causados por deficiências desses hormônios ou por outras disfunções hormonais ou por distúrbios metabólicos. Nesses casos, o rhGH pode causar outras deficiências hormonais. Por exemplo, o cortisol, ou em combinação com a testosterona nos homens, pode causar policitemia secundária através do hormônio eritropietina, resultando em condições graves e até graves, como hemocromatose, infarto cardíaco, acidente vascular cerebral e paralisia, danos ao fígado. O rhGH também pode estimular a coagulação da protrombina e o tempo de tromboplastina parcial ativado em adultos com GHD. O excesso de GH/rhGH também causa um aumento significativo no risco de câncer e na recorrência de câncer e diabetes mellitus....

É, portanto, importante identificar e descartar tais condições antes de diagnosticar e tratar GHD/AGHD. O histórico médico do paciente, bem como o exame físico, os testes bioquímicos e as varreduras apropriadas do cérebro, são essenciais para o diagnóstico e tratamento do paciente com AGHD.

Tratamento da deficiência de hormônio do crescimento em adultos e hipopituitarismo

O tratamento atual para AGHD nos Estados Unidos é o rhGH, aprovado como seguro e eficaz pela Food and Drug Administration dos EUA. Embora fabricado por vários fabricantes, o rhGH contém sequenciamento de DNA idêntico ao GH natural, independentemente do material de origem do qual é produzido. Os processos de fabricação, índice de pH (alcalinidade/acidez) dos conservantes contidos no diluente (parte fluida) do rhGH, propriedades de armazenamento e estabilidade e tecnologias e dispositivos de distribuição diferem de acordo com cada fabricante. Portanto, com a possibilidade de uma diferença mínima de bioequivalência entre os produtos rhGH, todos esses produtos e seus dispositivos de administração são seguros e eficazes. Geralmente, o tratamento com rhGH é monitorado por meio de testes em intervalos periódicos determinados pelo endocrinologista, alterações na composição corporal, remodelação óssea e valores lipídicos....

Nos primeiros anos de tratamento da AGHD, o rhGH era dosado por peso corporal, o que resultou em níveis relativamente elevados de IGF-I. Com base na experiência dos pacientes nos últimos anos, com eventos adversos menores, mas agravantes, como edema e dor nas articulações, descobriu-se que doses mais baixas são eficazes, mas mais seguras, com redução nos níveis de IGF-I. Além disso, quanto mais velha uma pessoa, mais sensível ela é ao IGF-I e requer menos rhGH para atingir um nível seguro e eficaz de IGF-I. A experiência no Fórum de Discussão do HGF mostra que para adultos de meia idade, uma dose de 0,4 mg a 0,8 mg de rhGH diariamente, e para adultos mais velhos, uma dose de 0,2 a 0,4, pode ser suficiente para tratar AGH. Estas estimativas são consistentes com os regimes posológicos considerados adequados em estudos recentes sobre regime posológico.

Benefícios do tratamento com hormônio de crescimento recombinante

Uma injeção subcutânea diária de rhGH pode reverter muitos dos sintomas e sinais de deficiência de hormônio do crescimento. Não deve ser esquecido que o rhGH, independentemente da sua correlação com o IGF-I, o rhGH tem benefícios importantes na eliminação ou redução da labilidade (altos e baixos emocionais) e depressão em níveis relativamente baixos, independentemente do mg/kg/semana determinado pelo peso de uma pessoa. A experiência no Fórum de Discussão do HGF mostra que, independentemente do peso, pelo menos para adultos, 0,2 mg de rhGH diariamente pode eliminar ou reduzir significativamente a labilidade e a depressão. A fisiopatologia para estes resultados positivos parece ser os efeitos mediadores e reguladores naturais do rhGH nos neurotransmissores do sistema nervoso central (SNC), que parecem ter um desempenho melhor do que os medicamentos psicotrópicos. (fisiologia natural).

RESULTADOS:

Após 3 e 6 meses de tratamento com rhGH na fase fechada, foi observada uma melhoria significativa no desempenho da atenção em comparação com a linha de base no grupo rhGH, mas não no grupo placebo. Após 6 meses, os escores de atenção foram significativamente diferentes entre o tratamento com rhGH e placebo para o teste de cancelamento de dígitos e marginalmente diferentes para o teste de criação de trilhas. Em contraste, a memória verbal de longo prazo e a inteligência não verbal não melhoraram em comparação com o valor basal durante a terapia e a memória de curto prazo melhorou tanto no grupo GH quanto no grupo placebo após 3 e 6 meses. Isto foi considerado um placebo ou efeito prático. Na fase aberta, foi encontrada uma melhoria adicional da atenção no grupo GH e o tratamento subsequente com rhGH durante 3 e 6 meses no grupo placebo também melhorou significativamente o desempenho da atenção, apoiando os resultados do grupo rhGH nos primeiros 6 meses da fase duplo-cega. CONCLUSÃO: O tratamento com RhGH parece ter um efeito benéfico no desempenho da atenção em pacientes adultos hipopituitários com deficiência de GH quando tratados por pelo menos 3 meses. Nosso estudo não apoia o papel do GH na influência da memória verbal ou da inteligência não-verbal.

A introdução da hormona de crescimento recombinante (GH) para o tratamento da DGH abriu novos caminhos de tratamento, mas também levantou preocupações sobre possíveis efeitos metabólicos adversos a longo prazo da GH, tais como o efeito potencial da GH na sensibilidade à insulina e uma deterioração na tolerância à glicose. A pesquisa mostrou que o GH induz resistência à insulina pela estimulação da lipólise e uma mudança concomitante da oxidação da glicose para a oxidação dos lipídios, durante o tratamento agudo e crônico. Contudo, embora este seja um efeito consistente da terapia com GH, não significa por si só que conduza a uma tolerância anormal à glicose e a diabetes mellitus. Este artigo discute este e outros potenciais efeitos metabólicos a longo prazo do GH e levanta uma série de questões a serem abordadas em pesquisas futuras.

As anormalidades do colesterol LDL parecem melhorar com a reposição de GH, mesmo se mantida dentro da faixa de dose fisiológica; a maior melhoria ocorre naqueles indivíduos com valores iniciais de colesterol total e LDL mais elevados e em pacientes do sexo feminino com DGH de início na idade adulta, em comparação com pacientes do sexo masculino com DGH de início na infância. Em contraste, a hipertrigliceridemia não é corrigida pela reposição de GH. A maioria dos relatórios sugere que a reposição de GH aumenta os níveis de lipoproteína-a. Será necessária observação a longo prazo para determinar se a reposição de GH reduz a morbidade e mortalidade cardiovascular em adultos com GHD. Foi demonstrado que a redução da massa muscular e da força associada ao GHD melhora após a reposição do GH. O tratamento com GH também melhora o desempenho máximo e submáximo do exercício em adultos com GHD. Os efeitos no metabolismo das proteínas, no gasto energético e no metabolismo da tireoide em adultos com DGH também são críticos.

A reposição de GH tem um efeito benéfico a longo prazo na massa e função muscular em pacientes com DGH de todas as idades, embora pareça haver um efeito maior na normalização da massa e função muscular em homens jovens e em adultos com DGH de início na idade adulta em comparação com aqueles com DGH de início na infância. Os resultados também sugerem que o treinamento físico concomitante pode melhorar ainda mais o resultado da terapia de reposição de GH.

Os efeitos benéficos da reposição de rhGH, descritos após a reposição de rhGH em curto prazo, são mantidos em longo prazo até 7 anos

Compreender os mecanismos pelos quais o GH antagoniza a eliminação de glicose estimulada pela insulina no músculo é um importante campo de pesquisa futura, com implicações para uma variedade de condições clínicas que vão desde a desnutrição até a obesidade e diabetes mellitus tipo 2.

Concluiu-se que os indivíduos com DGH apresentam comprometimento cognitivo e que este é melhorado até certo ponto pelo tratamento com GH.

A maioria dos estudos disponíveis indica que o GHD pode levar a alterações pequenas, mas clinicamente relevantes, na memória, velocidade de processamento e atenção. Algumas destas alterações podem ser revertidas pela substituição de GH, embora o número de estudos de intervenção fiáveis seja limitado. Além da possível relevância clínica da melhora neuropsicológica após reposição de GH em pacientes com DGH, os achados observados podem ser de interesse para estudos de desempenho neurocognitivo em outras condições associadas a alterações na atividade do eixo somatotrófico e na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes.

Um estudo com adultos com deficiência de GH descobriu que, após 33 meses de tratamento com GH, a DMO e o CMO aumentaram mais em homens com DGH do que em mulheres. Há também uma diferença de gênero no aumento dos níveis séricos do fator de crescimento semelhante à insulina I e dos marcadores ósseos bioquímicos durante o tratamento com GH. A razão para estes resultados é desconhecida, e o papel dos esteróides sexuais na determinação da resposta à terapia com GH ainda não foi totalmente elucidado.

Uma correlação positiva significativa foi observada entre a DMO (escore z) e a idade em todos os locais do esqueleto estudados. No geral, poucos pacientes, exceto aqueles com idade inferior a 30 anos, apresentaram redução significativa da massa óssea (ou seja, um escore z da DMO inferior a -2); a correção da DMO para fornecer uma medida pseudovolumétrica da DMO sugeriu que a estatura reduzida dos pacientes mais jovens pode explicar, pelo menos em parte, essa maior frequência de escores z subnormais da DMO. Apesar da DMO normal, no entanto, um aumento na prevalência de fraturas ainda pode ser observado em adultos idosos com GHD, como consequência do aumento de quedas relacionadas à fraqueza muscular e defeitos no campo visual.

Pacientes com GHD com AO-IGHD e AO-MPHD apresentam expressão clínica semelhante e respondem de forma semelhante à reposição de GH. Pacientes com CO-IGHD são menos gravemente afetados por GHD do que pacientes com CO-MPHD, mas, mesmo assim, ambos os grupos apresentam um perfil lipídico adverso comparável e baixa qualidade de vida e respondem favoravelmente à reposição de GH. Estes resultados apoiam o conceito de que o GH por si só é responsável pela maioria, senão por todos os aspectos metabólicos dos pacientes hipopituitários que recebem terapia de reposição convencional, independentemente da idade de início ou da etiologia. Como consequência, a terapia de reposição de GH não só apresenta benefícios potenciais em pacientes com DGH com déficits hormonais adicionais, mas também a indicação do tratamento deve ser estendida a pacientes com DGH isolada.

A terapia com GH pode aumentar o metabolismo do cortisol, que por sua vez pode precipitar insuficiência adrenal em pacientes hipopituitários que apresentam deficiência parcial do hormônio mensageiro da hipófise, o hormônio adrenocorticotrófico. Mas o GHD também aumenta a produção de cortisol nos principais tecidos-alvo, incluindo o fígado e o tecido adiposo, o que resulta em resistência à insulina e adiposidade visceral. Contudo, os efeitos benéficos do GH sobre os fatores de risco cardiovascular em pacientes com hipopituitarismo podem ser um efeito indireto das alterações no metabolismo do cortisol. Além disso, a modulação do metabolismo do cortisol por GH/IGF-I pode sustentar a patogênese de doenças comuns, como obesidade central e osteoporose idiopática.

Cobertura de seguro médico para deficiência de hormônio de crescimento em adultos

A cobertura do seguro de rhGH para o tratamento de AGHD é um assunto separado para o diagnóstico de AGHD. Nos Estados Unidos, muitas companhias de seguros cobrem o rhGH apenas para AGHD grave, conforme evidenciado por um ou dois GHST, cada um com um agente estimulante diferente, com um ponto de corte de 5 ng/mL de nGH em qualquer uma das cinco amostras de sangue coletadas durante um período de três horas, exceto no caso de pan-hipopituitarismo, trauma ou ablação da hipófise. Nestes últimos casos, a condição, mais IGF-I baixo, e sinais e sintomas consistentes com AGHD geralmente aceitos pelas seguradoras para cobertura de rhGH.

Principal fonte de informação

1. Diretrizes da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (AACE) para a prática clínica para uso do hormônio do crescimento em adultos e crianças - atualização de 2003

2. Atualização das Diretrizes para o Uso do Hormônio do Crescimento em Crianças: The Lawson Wilkins Pediatric Society

3. Comitê de Medicamentos e Terapêutica da Sociedade de Endocrinologia