A hipofosfatasia (HPP) é uma doença genética rara caracterizada por mineralização prejudicada (“calcificação”) de ossos e dentes. Os problemas ocorrem porque a mineralização é o processo pelo qual os ossos e os dentes absorvem o cálcio e o fósforo necessários para a dureza e resistência adequadas.

A mineralização defeituosa resulta em ossos moles e propensos a fraturas e deformidades. A mineralização defeituosa dos dentes pode levar à perda dentária. Os sintomas específicos da HPP são de gravidade ampla e podem variar muito de uma pessoa para outra, às vezes até entre membros afetados da mesma família. Existem seis formas clínicas principais de HPP que variam desde uma forma “perinatal” (no nascimento) extremamente grave que pode causar nado-morto até uma forma mais comum (“odonto”) associada apenas à perda precoce de dentes de leite (decíduos), mas sem anomalias ósseas. A HPP é causada por alterações (mutações) no gene ALPL que produz uma enzima chamada fosfatase alcalina inespecífica tecidual (TNSALP). Essas mutações levam à baixa atividade dessa enzima, que deveria quebrar uma substância química chamada pirofosfato inorgânico, que bloqueia a mineralização. Dependendo da forma específica, a HPP pode ser herdada de forma autossômica recessiva (entre irmãos e irmãs) ou autossômica dominante (múltiplas gerações).

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Sinais e SintomasHPP tem uma gravidade notavelmente ampla. As seis principais formas clínicas são separadas com base principalmente na idade em que os sintomas ocorrem e o diagnóstico é feito. Por diminuir a gravidade, essas formas são denominadas perinatal, infantil, infantil (grave ou leve), adulta e odontohipofosfatasia.

Geralmente, a gravidade da HPP está correlacionada com a quantidade de atividade da fosfatase alcalina que permanece no corpo, com menos atividade enzimática causando doenças mais graves. Como a HPP tem uma gravidade ampla, é importante observar que os indivíduos afetados raramente apresentam todos os sintomas discutidos abaixo e que cada indivíduo afetado é essencialmente único. Algumas crianças apresentam complicações graves no início da vida; outros apresentam doença leve que pode melhorar durante a vida adulta jovem. Os pais devem conversar com o médico e a equipe médica de seus filhos sobre os sintomas específicos e o que o futuro pode reservar.

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A HPP perinatal tem fosfatase alcalina muito baixa, bloqueando marcadamente a mineralização do esqueleto, inclusive no útero. Braços e pernas curtos e arqueados, costelas subdesenvolvidas e deformidade torácica são típicos. Algumas gestações terminam em natimorto. Alguns recém-nascidos afetados sobrevivem vários dias, mas se não forem tratados morrem de insuficiência respiratória devido a deformidades e fraqueza no peito.

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A HPP benigna pré-natal ao nascimento é muito menos grave que a HPP perinatal e apresenta membros arqueados. A deformidade esquelética pode ser identificada por estudos de ultrassom durante a gravidez. Nesta forma, as malformações esqueléticas melhoram gradualmente após o nascimento, eventualmente com sinais e sintomas que variam desde HPP infantil até odontohipofosfatasia.

A HPP infantil pode não apresentar anormalidades perceptíveis ao nascimento, mas as complicações tornam-se aparentes nos primeiros seis meses de vida. O problema inicial pode ser a incapacidade do bebê de ganhar peso e crescer conforme o esperado, o que é conhecido como “incapacidade de prosperar”. Às vezes, os ossos do crânio se fundem, o que é chamado de craniossinostose, o que pode causar deformação da cabeça (braquicefalia).

A craniossinostose também pode aumentar a pressão do líquido (líquido cefalorraquidiano) que envolve o cérebro, uma condição conhecida como “hipertensão intracraniana”. Isso pode causar dores de cabeça e olhos protuberantes (proptose) e ser detectado na parte posterior do olho pelo inchaço do disco óptico (papiledema). Os bebês afetados apresentam ossos amolecidos, enfraquecidos e deformados, consistentes com o raquitismo. Raquitismo é um termo geral para as complicações devido à mineralização esquelética defeituosa durante o crescimento, com amolecimento do osso e deformidades arqueadas características. Podem ocorrer ossos alargados nos pulsos e tornozelos. Os bebês afetados geralmente apresentam deformidades e fraturas no tórax e nas costelas, predispondo-os à pneumonia. Podem desenvolver-se graus variados de insuficiência pulmonar e dificuldades respiratórias, por vezes progredindo para insuficiência respiratória potencialmente fatal. Podem ocorrer episódios de febre e ossos doloridos e sensíveis. A diminuição do tônus ​​muscular (hipotonia) é característica, fazendo com que o bebê pareça “flácido”, às vezes causado por níveis elevados de cálcio no sangue (hipercalcemia) que também pode causar vômitos, prisão de ventre, fraqueza, má alimentação e danos renais (renais). Podem ocorrer convulsões dependentes de vitamina B6. Às vezes, a mineralização esquelética melhora espontaneamente durante a primeira infância, mas se não for tratada, a baixa estatura e as deformidades esqueléticas podem persistir por toda a vida.

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A HPP infantil é altamente variável e as formas graves e leves devem ser consideradas. As crianças afetadas às vezes desenvolvem craniossinostose com hipertensão intracraniana. As malformações esqueléticas podem tornar-se aparentes aos 2 a 3 anos de idade. Podem ocorrer dores nos ossos e nas articulações. Normalmente, um ou mais dentes de leite caem antes do quinto aniversário. Alguns pacientes ficam fracos com atraso na marcha e, em seguida, com uma marcha distinta e bamboleante. Às vezes, ocorrem melhorias espontâneas na vida adulta jovem, mas as complicações podem reaparecer durante a meia-idade ou no final da vida adulta.

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A HPP em adultos também apresenta sinais e sintomas variados. Homens e mulheres afetados apresentam “raquitismo adulto” denominado “osteomalacia”, um amolecimento dos ossos em adultos. Dor óssea é comum. Os adultos afetados podem sofrer perda de dentes. Alguns têm histórico de raquitismo durante a infância ou perda precoce de dentes de leite.

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Podem ocorrer fraturas, especialmente “fraturas por estresse” nos pés no início, ou posteriormente “pseudofraturas” na coxa. Fraturas repetidas podem causar dor crônica e fraqueza. As fraturas da coluna são menos comuns. Inflamação e dor nas articulações perto ou ao redor de certas articulações devido ao acúmulo de cristais de fosfato de cálcio (periartrite calcária), ou uma condição chamada condrocalcinose na cartilagem, às vezes danifica as articulações. Alguns indivíduos afetados apresentam artrite súbita e grave chamada pseudogota.

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A odontohipofosfatasia apresenta perda precoce de dentes de “bebê” na infância ou na primeira infância, ou perda inesperada de dentes em algum momento da idade adulta. Aqui, os problemas dentários são um achado isolado, sem os problemas ósseos característicos de outras formas de HPP.

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Indivíduos com uma forma extremamente rara de HPP chamada pseudo-hipofosfatasia apresentam níveis sanguíneos normais, em vez de baixos, de fosfatase alcalina no laboratório clínico de rotina.

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CausasA HPP é causada por mutações no gene ALPL. Este é o único gene que causa HPP. Os genes fornecem instruções para a produção de proteínas que têm uma função importante no corpo. Quando ocorre uma mutação, a proteína pode ser defeituosa, ineficiente ou ausente, como na HPP. Dependendo da função da proteína, um ou mais sistemas orgânicos do corpo podem ser comprometidos.

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A HPP pode ser herdada de maneira autossômica recessiva (afetando irmãos) ou autossômica dominante (afetando múltiplas gerações). As formas perinatais e infantis de HPP são autossômicas recessivas. A forma infantil pode ser autossômica recessiva ou autossômica dominante. A forma adulta e a odontohipofosfatasia são tipicamente doenças autossômicas dominantes, mas raramente autossômicas recessivas.

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Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma única cópia de um gene que não funciona é necessária para causar uma doença específica. O gene que não funciona pode ser herdado de qualquer um dos pais ou pode ser o resultado de um gene alterado (mutado) no indivíduo afetado. O risco de transmitir o gene não funcional de um pai afetado para um filho é de 50% para cada gravidez. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

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Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda um gene que não funciona de cada um dos pais. Se um indivíduo receber um gene funcional e um gene não funcional para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas geralmente não apresentará sintomas. O risco de dois pais portadores transmitirem o gene não funcional e, portanto, terem um filho afetado é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho portador, como os pais, é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes funcionais de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.