Erwachsene Wachstumshormonmangel

Diagnose eines Erwachsenen-Wachstumshormonmangels.

Bis vor einigen Jahren wurde der Wachstumshormon-Stimulationstest (GHST), der die Fähigkeit der Hypophyse misst, Wachstumshormon zu produzieren, als der wichtigste biochemische Test für die Diagnose von AGHD angesehen. In den letzten Jahren wurde die Genauigkeit des GHST zur Bestimmung, ob eine Person AGHD hat, aufgrund der Testvariabilität und der zunehmenden Akzeptanz von IGF-I als bedeutendem diagnostischen Wert in Kombination mit dem GHST, des Phänotyps (körperliche und geistige Merkmale, die Krankengeschichte, wie oben beschrieben) und des zunehmenden Verständnisses, dass in Abwesenheit einer klar definierten organischen Ursache für AGHD die einzigartige Physiologie jeder zu bewertenden Person die Diagnose von AGHD komplex und vielfältig macht, zunehmend in Frage gestellt.

Die erwachsene Wachstumshormonmangel (GHD) ist eine multifaktorielle Störung, bei der die Hypophysendysfunktion, die mit Hypophysenadenomen oder deren Behandlung verbunden ist, eine wichtige Rolle spielt. Das Konzept der partiellen GHD, das von pädiatrischen Endokrinologen seit vielen Jahren anerkannt wird, wird nun bei Erwachsenen auf eine Assoziation zwischen Hypothalamus-Hypophysen-Erkrankungen und metabolischen sowie anthropometrischen Anomalien bei Personen untersucht, deren GH-Bereich von schwerer GHD bis hin zu Nicht-GHD-Niveaus reicht. Partielle GHD wird jedoch schwieriger zu diagnostizieren, wenn Fettleibigkeit, zunehmendes Alter und das Fehlen zusätzlicher Hypophysenhormonmängel vorliegen.

Erwachsene mit GHD können eine Vielzahl von Anzeichen und Symptomen aufweisen, darunter eine abnormale Körperzusammensetzung mit erhöhtem Fettanteil (insbesondere zentrale Adipositas), verringertem Anteil an fettfreier Muskelmasse, extrazellulärem Flüssigkeitsvolumen, verminderter Muskelkraft, körperlicher Energie und Ausdauer, Motivationsmangel, Lethargie, Labilität (Stimmungswechsel), Depression und Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen.

Umfassende biochemische Tests können die folgenden Zustände aufdecken, die auch Marker für AGHD sind: Lipidungleichgewicht, Atherosklerose, Fettleibigkeit, erhöhtes LDL-Cholesterin und reduzierte Insulinempfindlichkeit sowie das metabolische Syndrom. Eine MRT-Untersuchung kann eine strukturelle Anomalie oder einen Tumor im Gehirn aufdecken. Ein Lungenfunktionstest kann eine verringerte Kapazität der Atemmuskulatur der Lunge aufdecken. Eine DEXA-Scan (Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie) kann Osteoporose und ein erhöhtes Frakturrisiko aufdecken. All diese Bedingungen sind mit AGHD vereinbar. Hypopituitarismus und GHD sind mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden.

Umfassende biochemische Tests umfassen zunächst, aber nicht ausschließlich: vollständiges Blutbild (CBC) mit differentiellen Thrombozyten, umfassendes Stoffwechselpanel, Schilddrüsenpanel, IGF-I, HbA1c, luteinisierendes Hormon, follikelstimulierendes Hormon, Testosteron, Östrogen (nur für Frauen), DHEAS, Androstendion. Biochemische Tests können auch Mängel an Thyroxin, Testosteron und androgenen Steroiden (DHEAS und Androstendion), Krankheiten und Stoffwechselstörungen sowie genetische Defekte aufdecken, die die Sekretion, Aufnahme und Nutzung von GH und IGF-I beeinträchtigen können.

Wenn das IGF-I niedrig ist, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Ursache des niedrigen IGF-I zu bestimmen, die Folgendes umfassen kann: (1) die Prüfung von IGF-II und den IGF-Bindungsproteinen; (2) Wachstumshormon-Stimulationstests, um festzustellen, ob die Hypophyse in der Lage ist, Wachstumshormon zu produzieren; (3) die Werte von Zink, Magnesium und Selen, da diese Mineralien für die ordnungsgemäße Funktion bestimmter Enzyme notwendig sind, die für die Stoffwechselprozesse, die mit IGF-I und seinen verschiedenen Bindungsproteinen verbunden sind, unerlässlich sind; und möglicherweise Tests auf Stoffwechselkrankheiten und -störungen.

Die Diagnose von AGHD ist oft herausfordernd aufgrund des Fehlens von Wachstumsparametern als diagnostische Faktoren und der Auswirkungen anderer Störungen, die Erwachsene im Laufe der Zeit erwerben. Andere Marker sind daher erforderlich, um Erwachsene zu identifizieren, die an GHD leiden und potenziell von einer GH-Ersatztherapie profitieren könnten. Konsensrichtlinien für die Diagnose und Behandlung von erwachsenem GHD umfassen Patienten, die Hinweise auf eine hypothalamisch-hypophysäre Erkrankung oder Störung aufweisen, Patienten mit im Kindesalter beginnendem GHD und Patienten, die eine Schädelablation durchgemacht haben oder eine Vorgeschichte von Kopfverletzungen haben. Der Verdacht auf GHD wird auch bei Vorliegen anderer Hypophysenhormonmängel verstärkt. Tests auf GHD umfassen die Messung von GH bei der Durchführung von Wachstumshormon-Stimulationstests (GHSTs) mit Provokationsmitteln, die eine hohe Sensitivität und Spezifität aufweisen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, den Insulin-Toleranz-Test (ITT). GHRH plus Arginin oder GHRH und GHRP-6. Die Ergebnisse mehrerer Studien haben ergeben, dass nicht stimulierte Serum- oder Urinmessungen der GH-Spiegel bei Erwachsenen eine Mangelernährung nicht zuverlässig vorhersagen. Außerdem birgt der ITT einige potenzielle Risiken bei seiner Anwendung und ist von fragwürdbarer Reproduzierbarkeit, was die Entwicklung der zuvor genannten Tests vorangetrieben hat. Daher ist die Kombination von Arginin und GHRH in Fällen, in denen der ITT kontraindiziert oder nicht schlüssig ist, eine effektive Alternative.

Die Anzeichen und Symptome eines Wachstumshormonmangels können durch Testosteron oder Thyroxin maskiert werden oder durch Mängel dieser Hormone, durch andere Hormonfunktionsstörungen oder durch Stoffwechselstörungen verursacht werden. In solchen Fällen kann rhGH andere Hormonmängel verursachen. Zum Beispiel kann Cortisol, oder in Kombination mit Testosteron bei Männern, über das Hormon Erythropoietin sekundäre Polycythämie verursachen, was zu ernsthaften und sogar schweren Zuständen wie Hämochromatose, Herzinfarkt, Schlaganfall und Lähmung, Leberschäden führen kann. rhGH kann auch die Gerinnung von Prothrombin und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit bei GHD-Erwachsenen stimulieren. Übermäßiges GH/rhGH verursacht auch einen signifikanten Anstieg des Krebsrisikos sowie des Wiederauftretens von Krebs und Diabetes mellitus.

Es ist daher wichtig, solche Zustände zu identifizieren und auszuschließen, bevor GHD/AGHD diagnostiziert und behandelt wird. Die Krankengeschichte des Patienten sowie die körperliche Untersuchung, biochemische Tests und geeignete Scans des Gehirns sind entscheidend für die Diagnose und Behandlung des Patienten bei AGHD.

Behandlung des Erwachsenen-Wachstumshormonmangels und der Hypopituitarismus.

Die aktuelle Behandlung für AGHD in den Vereinigten Staaten ist rhGH, das von der U.S. Food and Drug Administration als sicher und wirksam zugelassen ist. Food and Drug Administration. Obwohl es von verschiedenen Herstellern produziert wird, enthält rhGH DNA-Sequenzen, die identisch mit natürlichem GH sind, unabhängig von dem Ausgangsmaterial, aus dem es hergestellt wird. Die Herstellungsprozesse, der pH-Wert (Alkalität/Säuregehalt) der in dem Verdünnungsmittel (flüssiger Teil) des rhGH enthaltenen Konservierungsstoffe, die Lagerungs- und Stabilitätseigenschaften sowie die Liefertechnologien und -geräte unterscheiden sich je nach Hersteller. Daher sind alle diese Produkte und ihre Abgabegeräte trotz der Möglichkeit einer minimalen Unterschiedlichkeit in der Bioäquivalenz zwischen den rhGH-Produkten sicher und wirksam. Im Allgemeinen wird die rhGH-Behandlung durch Tests in regelmäßigen Abständen überwacht, die vom Endokrinologen festgelegt werden, sowie durch Veränderungen der Körperzusammensetzung, des Knochenumbaus und der Lipidwerte.

In den Anfangsjahren der Behandlung von AGHD wurde rhGH nach Körpergewicht dosiert, was zu relativ hohen IGF-I-Spiegeln führte. Basierend auf den Erfahrungen der Patienten in den letzten Jahren, mit geringfügigen, aber sich verschlimmernden Nebenwirkungen wie Ödemen und Gelenkschmerzen, hat sich gezeigt, dass niedrigere Dosen wirksam, aber sicherer sind, mit einer Reduktion der IGF-I-Spiegel. Je älter eine Person ist, desto empfindlicher reagiert sie auf IGF-I und benötigt weniger rhGH, um ein sicheres und effektives IGF-I-Niveau zu erreichen. Erfahrungen im HGF-Diskussionsforum zeigen, dass für Erwachsene im mittleren Alter eine Dosis von 0,4 mg bis 0,8 mg rhGH täglich und für ältere Erwachsene eine Dosis von 0,2 mg bis 0,4 mg ausreichen kann, um AGH zu behandeln. Diese Schätzungen stimmen mit den Dosierungsschemata überein, die in jüngsten Studien als angemessen befunden wurden.

Vorteile der Behandlung mit rekombinantem Wachstumshormon.

Eine tägliche subkutane Injektion von rhGH kann viele der Symptome und Anzeichen eines Wachstumshormonmangels umkehren. Nicht zu übersehen ist, dass rhGH, unabhängig von seiner Korrelation mit IGF-I, wichtige Vorteile bei der Beseitigung oder Reduzierung von Labilität (emotionale Höhen und Tiefen) und Depressionen auf relativ niedrigen Niveaus hat, unabhängig von den mg/kg/Woche, die durch das Gewicht einer Person bestimmt werden. Erfahrungen im HGF-Diskussionsforum zeigen, dass unabhängig vom Gewicht, zumindest bei Erwachsenen, 0,2 mg rhGH täglich Labilität und Depressionen beseitigen oder erheblich reduzieren können. Die Pathophysiologie für diese positiven Ergebnisse scheint die natürlichen vermittelnden und regulierenden Effekte von rhGH auf die Neurotransmitter des zentralen Nervensystems (ZNS) zu sein, die anscheinend besser abschneiden als psychotrope Medikamente. (natürliche Physiologie).

ERGEBNISSE:

Nach 3 und 6 Monaten rhGH-Behandlung in der geschlossenen Label-Phase wurde im Vergleich zur Ausgangsbasis in der rhGH-Gruppe eine signifikante Verbesserung der Aufmerksamkeitsleistung beobachtet, jedoch nicht in der Placebo-Gruppe. Nach 6 Monaten waren die Aufmerksamkeitswerte zwischen der rhGH- und der Placebo-Behandlung für den Digit-Cancellation-Test signifikant unterschiedlich und für den Trail-Making-Test marginal unterschiedlich. Im Gegensatz dazu verbesserten sich das langfristige verbale Gedächtnis und die nonverbale Intelligenz im Vergleich zum Ausgangswert während der Therapie nicht, und das Kurzzeitgedächtnis verbesserte sich sowohl in der GH- als auch in der Placebogruppe nach 3 und 6 Monaten. Dies wurde als Placebo- oder Übungseffekt betrachtet. In der offenen Phase wurde eine weitere Verbesserung der Aufmerksamkeit in der GH-Gruppe festgestellt, und die anschließende Behandlung mit rhGH für 3 und 6 Monate in der Placebo-Gruppe verbesserte ebenfalls signifikant die Aufmerksamkeitsleistung, was die Ergebnisse der rhGH-Gruppe in den ersten 6 Monaten der doppelblinden Phase unterstützt. SCHLUSSFOLGERUNG: Die Behandlung mit rhGH scheint einen positiven Effekt auf die Aufmerksamkeitsleistung bei erwachsenen hypopituitären Patienten mit GH-Mangel zu haben, wenn sie mindestens 3 Monate lang behandelt werden. Unsere Studie unterstützt keine Rolle von GH bei der Beeinflussung des verbalen Gedächtnisses oder der nonverbalen Intelligenz.

Die Einführung von rekombinantem Wachstumshormon (GH) zur Behandlung von GHD hat neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnet, aber auch Bedenken hinsichtlich möglicher unerwünschter langfristiger metabolischer Effekte von GH aufgeworfen, wie zum Beispiel die potenziellen Auswirkungen von GH auf die Insulinsensitivität und eine Verschlechterung der Glukosetoleranz. Forschung hat gezeigt, dass GH Insulinresistenz durch die Stimulation der Lipolyse und einen gleichzeitigen Wechsel von der Oxidation von Glukose zur Oxidation von Lipiden sowohl bei akuter als auch bei chronischer Behandlung induziert. Obwohl dies jedoch ein konsistenter Effekt der GH-Therapie ist, bedeutet dies nicht per se, dass es zu einer abnormalen Glukosetoleranz und Diabetes mellitus führt. Dieser Artikel diskutiert dies und andere potenzielle langfristige Stoffwechseleffekte von GH und wirft eine Reihe von Fragen auf, die durch zukünftige Forschung beantwortet werden müssen.

LDL-Cholesterin-Anomalien scheinen sich mit der GH-Ersatztherapie zu verbessern, selbst wenn sie im physiologischen Dosisbereich gehalten werden; die größte Verbesserung tritt bei denjenigen auf, die höhere Ausgangswerte für Gesamt- und LDL-Cholesterin aufweisen, sowie bei weiblichen Patienten mit im Erwachsenenalter einsetzender GHD im Vergleich zu männlichen Patienten mit im Kindesalter einsetzender GHD. Im Gegensatz dazu wird die Hypertriglyceridämie nicht durch GH-Ersatz korrigiert. Die Mehrheit der Berichte legt nahe, dass die GH-Ersatztherapie die Lipoprotein-a-Spiegel erhöht. Langzeitbeobachtungen sind erforderlich, um festzustellen, ob die GH-Ersatztherapie die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Erwachsenen mit GHD verringert. Die reduzierte Muskelmasse und -kraft, die mit GHD verbunden sind, haben sich nach GH-Ersatz gezeigt zu verbessern. Die GH-Behandlung verbessert auch die maximale und submaximale Leistungsfähigkeit bei körperlicher Betätigung bei Erwachsenen mit GHD. Die Auswirkungen auf den Proteinmetabolismus, den Energieverbrauch und den Schilddrüsenstoffwechsel bei Erwachsenen mit GHD sind ebenfalls entscheidend.

Die GH-Ersatztherapie hat einen langfristig positiven Effekt auf die Muskelmasse und -funktion bei Patienten mit GHD jeden Alters, obwohl es scheint, dass der Effekt bei der Normalisierung der Muskelmasse und -funktion bei jungen Männern und bei Erwachsenen mit im Erwachsenenalter einsetzender GHD größer ist als bei denen mit im Kindesalter einsetzender GHD. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass begleitendes Training die Ergebnisse der GH-Ersatztherapie weiter verbessern könnte.

Die positiven Effekte der rhGH-Ersatztherapie, die nach kurzfristiger rhGH-Ersatztherapie beschrieben wurden, halten langfristig bis zu 7 Jahre an.

Das Verständnis der Mechanismen, durch die GH die insulinstimulierte Glukoseverwertung in der Muskulatur antagonisiert, ist ein wichtiges zukünftiges Forschungsfeld mit Implikationen für eine Vielzahl klinischer Zustände, die von Unterernährung bis hin zu Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes mellitus reichen.

Es wurde festgestellt, dass Personen mit GHD tatsächlich kognitive Beeinträchtigungen aufweisen und dass diese bis zu einem gewissen Grad durch GH-Behandlungen verbessert werden.

Die meisten der verfügbaren Studien zeigen, dass GHD zu kleinen, aber klinisch relevanten Veränderungen des Gedächtnisses, der Verarbeitungsgeschwindigkeit und der Aufmerksamkeit führen kann. Einige dieser Veränderungen können durch GH-Ersatztherapie umgekehrt werden, obwohl die Anzahl der zuverlässigen Interventionsstudien begrenzt ist. Neben der möglichen klinischen Relevanz der neuropsychologischen Verbesserung nach GH-Ersatz bei Patienten mit GHD könnten die beobachteten Befunde auch für Studien zur neurokognitiven Leistung bei anderen Erkrankungen von Interesse sein, die mit Veränderungen der Aktivität der somatotropen Achse verbunden sind, sowie für das Verständnis der zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen.

Eine Studie an GH-mangelnden Erwachsenen ergab, dass nach 33 Monaten GH-Behandlung die Knochendichte (BMD) und die Knochenmineraldichte (BMC) bei Männern mit GHD stärker zunahmen als bei Frauen. Es gibt auch einen Geschlechtsunterschied bei den Erhöhungen der Serumspiegel von Insulin-like Growth Factor I und biochemischen Knochenmarkern während der GH-Behandlung. Der Grund für diese Ergebnisse ist unbekannt, und die Rolle der Sexualsteroide bei der Bestimmung der Reaktion auf die GH-Therapie muss noch vollständig aufgeklärt werden.

Eine signifikante positive Korrelation wurde zwischen BMD (z-Scores) und dem Alter an allen untersuchten Skelettstellen beobachtet. Insgesamt hatten nur wenige Patienten, mit Ausnahme der unter 30-Jährigen, eine signifikant reduzierte Knochenmasse (d.h. einen BMD-Z-Wert von weniger als -2); die Korrektur des BMD zur Bereitstellung einer pseudo-volumetrischen Messung des BMD deutete darauf hin, dass die reduzierte Körpergröße der jüngeren Patienten zumindest teilweise diese höhere Häufigkeit subnormaler BMD-Z-Werte erklären könnte. Trotz normaler Knochendichte kann jedoch bei älteren GHD-Erwachsenen eine erhöhte Frakturrate beobachtet werden, die auf vermehrte Stürze aufgrund von Muskelschwäche und Gesichtsfelddefekten zurückzuführen ist.

GHD-Patienten mit AO-IGHD und AO-MPHD zeigen eine ähnliche klinische Ausprägung und sprechen ähnlich auf die GH-Ersatztherapie an. Patienten mit CO-IGHD sind weniger schwer von GHD betroffen als CO-MPHD-Patienten, zeigen jedoch dennoch ein vergleichbares ungünstiges Lipidprofil und eine schlechte Lebensqualität und sprechen positiv auf die GH-Ersatztherapie an. Diese Ergebnisse unterstützen das Konzept, dass GH allein für die meisten, wenn nicht sogar alle, metabolischen Aspekte von hypophysären Patienten, die eine konventionelle Ersatztherapie erhalten, verantwortlich ist, unabhängig vom Beginn des Alters oder der Ätiologie. Folglich hat die GH-Ersatztherapie nicht nur potenzielle Vorteile für GHD-Patienten mit zusätzlichen hormonellen Defiziten, sondern die Indikation zur Behandlung muss auch auf Patienten mit isoliertem GHD ausgeweitet werden.

GH-Therapie kann den Cortisolstoffwechsel erhöhen, was wiederum eine Nebenniereninsuffizienz bei hypopituitären Patienten hervorrufen kann, die eine partielle Defizienz des hypophysären Botenstoffs, des adrenocorticotropen Hormons, aufweisen. Aber GHD erhöht auch die Cortisolproduktion in wichtigen Zielgeweben wie Leber und Fettgewebe, was zu Insulinresistenz und viszeraler Adipositas führt. Jedoch können die positiven Effekte von GH auf kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Patienten mit Hypopituitarismus eine indirekte Folge der Veränderungen im Cortisolstoffwechsel sein. Darüber hinaus könnte die GH/IGF-I-Modulation des Cortisolstoffwechsels die Pathogenese häufiger Erkrankungen wie zentrale Adipositas und idiopathische Osteoporose unterstützen.

Krankenversicherungsschutz bei Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen.

Die Versicherungskosten für rhGH zur Behandlung von AGHD sind eine separate Angelegenheit für die Diagnose von AGHD. In den Vereinigten Staaten decken viele Versicherungsgesellschaften rhGH nur bei schwerer AGHD ab, wie durch einen oder zwei GHSTs belegt, jeweils mit einem anderen Stimulationsmittel, mit einem Grenzwert von 5 ng/mL nGH in einer der fünf Blutproben, die über einen Zeitraum von drei Stunden entnommen wurden, außer im Falle von Panhypopituitarismus, Trauma oder Ablation der Hypophyse. In diesen letzteren Fällen wird der Zustand, plus niedriges IGF-I und Anzeichen und Symptome, die mit AGHD übereinstimmen, von den Versicherungsgesellschaften normalerweise für die Deckung von rhGH akzeptiert.

Hauptquelle der Informationen.

1. Richtlinien der American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) für die klinische Praxis zur Verwendung von Wachstumshormonen bei Erwachsenen und Kindern - Aktualisierung 2003.

2. Aktualisierung der Richtlinien für die Verwendung von Wachstumshormonen bei Kindern: Die Lawson Wilkins Pediatric Society.

3. Endokrinologie-Gesellschaft Drogen- und Therapeutika-Ausschuss.